2026年诺贝尔化学奖授予让分子只选一只“手”的反应

人体内的每一种蛋白质都由左手性氨基酸构成；然而，化学家在烧瓶中合成同样的分子时，通常会得到数量相等的左、右两种构型。亨利·B·卡根（Henri B. Kagan）与硤合宪三（Kenso Soai）揭示了一种反应如何打破这种平衡：一种镜像构型哪怕只略占优势，也能不断壮大，直至几乎完全占据主导。瑞典皇家科学院因此将诺贝尔化学奖授予二人，而这项研究如今也构成制药企业寻找药物正确构型的基础。

许多分子都存在两种互为镜像的形式，如同左手与右手。化学家将这类分子称为手性分子，两种形式则称为对映体。它们含有相同的原子，原子的连接顺序也完全相同，却无法契合相同的生物学“锁孔”；因此，一种药物构型可能治病，另一种构型却可能毫无作用，甚至造成伤害。生命体系具有化学家所称的同手性：其氨基酸只使用一种“手性”，DNA中的糖也只使用一种“手性”，而生命为何会形成这种状态，至今仍无人能够完全解释。

曾任职于法国巴黎第十一大学（Université Paris-Sud）的化学家卡根，以及东京理科大学的日本化学家硤合宪三，因“发现不对称有机合成中的非线性效应与自催化作用”获奖。两人平分1200万瑞典克朗奖金。诺贝尔化学委员会主席海纳·林克（Heiner Linke）表示：“亨利·卡根和硤合宪三为一个已有逾百年历史的化学谜题提供了解答：同手性如何能够自发出现。他们所开发的化学反应极为精彩。”

一位物理学家留给化学家的谜题

诺贝尔委员会将这项奖项的脉络追溯至路易·巴斯德（Louis Pasteur）。他曾在显微镜下用镊子分拣酒石酸晶体，并发现了两种会使偏振光向相反方向偏转的镜像形式。后来，他注意到细菌只会发酵其中一种。这是生命化学具有“偏好”的最早线索。

普通化学反应并不会如此。一种能够形成两种镜像构型的反应，如果任其自行进行，便会形成各占50%的混合物，化学家称之为外消旋体。要获得更多某一种“手性”构型，关键在于使用手性催化剂——这种辅助物质不会在反应中被消耗，却能引导反应偏向某一种构型。早期尝试只能产生极其微弱的偏向。

随后，布里斯托大学的英国理论物理学家查尔斯·弗兰克（Charles Frank）在纸上勾勒出，要让混合物彻底走向单一手性，反应需要具备哪些条件：它需要一种手性催化剂，需要一种能够增强一种镜像构型、同时抑制另一种镜像构型的机制，还需要产物能够催化自身形成——这一性质称为自催化。弗兰克在短文结尾指出，实验室验证并非不可能。此后数十年间，无人能够做到，这个问题也成了课堂上的一道谜题。

他们是如何做到的

卡根从弗兰克的第二项条件入手，提出了一个此前无人认真追问的问题。化学家原本认为，产物的纯度只是催化剂纯度的映照：若投入的催化剂中某一种手性构型占50%，产物获得的偏向程度便约为使用纯催化剂时的一半。卡根怀疑，这些催化剂核心的金属会同时结合至少两个手性分子，由此产生三类催化剂：左-左型、右-右型，以及左-右混合对。

如果混合对的作用速度低于两种匹配对，它便会悄然吸收数量较少的那一手性构型，让占多数的催化剂承担大部分反应工作。他的团队测试了三种反应，发现了恰好这种偏离直线关系的现象。其中一种是巴里·夏普莱斯（Barry Sharpless）开发、被广泛使用的氧化反应，其产物的纯度高于生成它的催化剂。化学家将这种现象命名为非线性效应，它很快得到广泛应用。在野依良治（Ryoji Noyori）研究的一种相关锌反应中，仅在一种手性构型上富集15%的催化剂，便能得到富集度达98%的产物。

硤合宪三则攻克弗兰克的最后一项条件——自催化。在研究锌化合物加成至醛的反应时，他注意到产物与催化剂极为相似，于是思考产物能否成为自身的催化剂。他最初的自我复制反应确实能够复制自身，但纯度会在每一轮中下降：富集度为86%的催化剂，得到的产物富集度仅为35%。

突破来自一种嘧啶醇。这种分子以碳原子和氮原子构成的环为核心，当一种名为二异丙基锌的锌化合物与相应醛发生反应时便会形成它。以一批仅对某一种手性构型多出5%的该醇制成催化剂，能够生成该构型多出55%的新醇。将这一产物回投后，它成为下一轮反应的催化剂，富集度达到87%；经过五轮后，纯度在约90%处趋于平台。后来，经改良的版本将一份不平衡程度仅为0.00005%的样品，在三轮反应中推高至99.5%以上，使两种手性构型之间的比例放大了63万倍。这种具有放大效应的自我复制化学过程，如今被称为硤合反应。

一次决定站队的掷硬币

最引人注目的一次实验完全没有使用任何手性成分。硤合团队从不具手性的分子出发，让反应自行进行。随机涨落总会让某一种手性构型略微领先，而硤合反应足够敏感，能够抓住这点微小差异并将其放大。在37次实验中，18次以一种手性构型占主导告终，19次则以另一种构型占主导告终，纯度范围为15%至91%。在美国独立开展研究的丹尼尔·辛格尔顿（Daniel Singleton）也展示了相同的对称性破缺。

这一结果很像早期地球可能需要的情形：一种反应偶然选择一方，随后将这种选择锁定。诺贝尔委员会称，这是首个无需任何外部手性影响、验证弗兰克模型的实验室实验；也是自生命起源以来，首次有人从一组不具手性的分子混合物中创造出手性。

为何你的药柜会在意

20世纪60年代初的沙利度胺灾难中，一种镇静剂导致数千名儿童出现严重出生缺陷，这使制药企业深刻意识到，同一分子的两种“手性”在人体内可能产生截然不同的作用。研究人员后来认定，该药物的镜像构型应对伤害负责；不过，人体会将一种沙利度胺构型转化为另一种，因此即使是纯构型剂量也并不安全。如今，监管机构要求企业了解自己销售的手性药物究竟是哪一种构型，以及另一种构型会产生什么作用。

卡根发现的非线性效应已成为日常诊断工具。如果一种反应呈现非线性行为，这会告诉化学家有多少手性单元聚集在催化剂周围，进而帮助他们重新设计工艺，获得更纯的产物。委员会列举的依赖这一成果的产业包括制药、香精、香料、农用化学品及一些新材料。埃里克·卡雷拉（Erick Carreira）的团队曾利用一个不对称自催化步骤，制备出HIV药物依非韦伦关键结构单元。

这项奖未能解决的问题

这项奖并未解释生命为何选择左手性氨基酸。委员会自身的科学背景资料指出，对于约35亿至40亿年前发生的事件，弗兰克模型只是若干可能路径之一，而我们或许永远无法获得最终答案。硤合反应依赖无法在水中存活的锌化合物，因此它只是概念验证，而非对早期地球化学的重现。

硤合反应也只适用于一小类分子。只有少数其他体系显示出同样具有放大效应的自我复制行为，氨基酸或糖类中则尚未发现此类体系。甚至连其机理也存在争议。由斯科特·丹麦克（Scott Denmark）领导的一个团队认为，放大源于一个只容纳单一手性分子的四锌簇；而奥利弗·特拉普（Oliver Trapp）团队则提出了不同的中间体和一个动力学瓶颈。委员会指出，两种模型可能分别适用于不同分子，这也意味着两者都尚未胜出。

关于2026年诺贝尔化学奖的常见问题

谁获得了2026年诺贝尔化学奖？

法国原巴黎第十一大学的亨利·B·卡根与日本东京理科大学的硤合宪三平分该奖。他们因发现不对称有机合成中的非线性效应与自催化作用而获表彰。

化学中的手性是什么意思？

手性分子无法与其镜像完全重合，就像你的左手无法与右手完美贴合一样。这两种镜像形式称为对映体，在生物体内可能表现出截然不同的行为。

什么是硤合反应？

这是一种产物会充当催化剂、制造更多自身，并偏向自身手性构型的反应。某一种镜像构型哪怕仅略有富余，也会在连续反应轮次中像滚雪球般扩大，直至几乎所有产物都呈现同一种手性。

为什么手性对药物很重要？

许多药物分子都存在两种镜像形式，而往往只有一种具有预期疗效，另一种则没有活性或具有危害。高效制备正确构型依赖于不对称催化，这正是这些发现重塑的领域。

它发生于何时，下一步是什么

弗兰克于1953年发表了他的模型。卡根1930年出生于布洛涅-比扬古，1986年描述了首批非线性效应。硤合宪三1950年出生于广岛，1990年报告了他的首个自我复制反应，1995年在期刊Nature上发表了具有放大效应的版本，并于2003年报告了自发对称性破缺。这项奖建立在此前两项不对称催化诺贝尔化学奖的基础上，后两项奖分别于2001年和2021年颁发。

世界各地的实验室如今正试图在氨基酸和糖类上实现硤合对其嘧啶醇所做到的事。卡根和硤合将于12月10日在斯德哥尔摩领取奖牌。

参考文献：Soai, K.; Shibata, T.; Morioka, H.; Choji, K., “Asymmetric autocatalysis and amplification of enantiomeric excess of a chiral molecule,” Nature, 1995. DOI: 10.1038/378767a0

标签: 诺贝尔奖, Henri Kagan, Kenso Soai, 化学, 手性, 氨基酸