一次CRISPR输注让低密度脂蛋白胆固醇一年后仍降低53%

一次静脉注射，仅需一次，就在整整一年后仍将低密度脂蛋白胆固醇（LDL）维持在53%的降幅。这是CTX310——一种永久关闭肝脏中单个基因的CRISPR-Cas9疗法——在15人试验的最高剂量组中测得的结果。其背后的愿景是提供一种只需一次而非每天服用终生的心脏治疗方法。

同一批患者的甘油三酯（另一种堵塞动脉的血脂）平均下降了48%。编辑所靶向的蛋白ANGPTL3平均下降了79%，其中一名参与者降幅高达89%。个体最佳反应甚至更大：低密度脂蛋白胆固醇下降84%，甘油三酯下降78%。

这些数字之所以重要，在于其来源。这些志愿者中的大多数已经在服用他汀类药物或依折麦布，其中40%还在使用PCSK9抑制剂——这是常规使用中最强的胆固醇药物。但他们的胆固醇水平仍然过高。CRISPR编辑在这些现有药物已无施展空间的人群身上，发挥了叠加作用。

该试验旨在测试安全性，而非证明疗效。根据领导该试验的克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的研究人员以及制造该疗法的公司CRISPR Therapeutics的说法，一年来，试验中无人出现与治疗相关的严重副作用。但它也留下了一些棘手的问题有待解答。

单次注射如何编辑肝脏基因

CTX310并非通常意义上的药物。它是一组被包裹在脂质纳米颗粒（肝脏从血液中吸收的微小脂肪气泡）中的指令。这些指令中包含了Cas9酶的信使RNA和一个将其指向ANGPTL3基因的引导RNA。一旦进入肝细胞，Cas9就会切断该基因，而细胞自身的修复机制会使其保持断裂状态。细胞停止制造该蛋白，并且由于这一改变被写入其DNA，它们将持续停止制造。

ANGPTL3蛋白充当着清除血液中脂肪的酶的刹车。移除这个刹车，甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇就会被更快地清除。这就是为什么一次编辑能同时改变两个数字，而他汀类药物无法做到同等程度。

该试验逐步提高剂量，从每公斤瘦体重0.1毫克到0.8毫克，共涉及15名成年人。他们患有遗传性或混合性脂质紊乱：包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、严重的高甘油三酯血症，或同时具有高LDL和高甘油三酯。主要目标是安全性。ANGPTL3、甘油三酯和LDL的变化是次要测量指标，每位参与者现在都已被追踪至少一年。

“对于高心血管风险患者而言，最大的挑战往往不是开始治疗，而是坚持治疗，”该试验的首席研究员、克利夫兰诊所临床研究协调中心医学主任卢克·拉芬（Luke Laffin）表示。“一次注射就能在一年内产生持久的降幅，这是一个令人鼓舞的信号，表明一次性方法可能有助于弥合这一坚持治疗的差距。”

为什么大自然早已进行过这项实验

这个目标并非随意挑选。有些人天生就携带一个断裂的ANGPTL3基因副本，他们已被研究多年。《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上的一项大型遗传学分析发现，携带这些功能丧失型变体的人甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平较低，并且患冠状动脉疾病的可能性比不携带的人低约41%。根据美国心脏协会（American Heart Association）的说法，拥有完全关闭该基因的自然突变的人，终生都处于低胆固醇和低甘油三酯状态，且没有明显的伤害。

CTX310试图在自身基因指向相反方向的成年人中复制这种幸运的遗传学。一种阻断相同蛋白的药物已经存在：依维那库单抗（evinacumab），这是一种获批用于纯合子家族性高胆固醇血症的抗体，患者每四周接受一次注射。CRISPR版本旨在达到类似的效果，但只需一次，而非每月一次、持续终生。

作为参照，高强度他汀类药物预计可将LDL降低50%或更多，而PCSK9抗体在此基础上还能进一步大幅降低。而这里53%的降幅出现在那些大多已在服用这些药物的患者身上，这就是为什么心脏病专家会对此高度关注。

一年数据未能解答的问题

15个人是一个非常小的研究。它是开放标签的，意味着每个人都知道自己接受了治疗，并且没有对照组。15人中只有一部分接受了最高剂量，因此标题中的平均值仅基于少数患者。最初的报告指出，参与者主要是男性，且来自少数几个国家，因此结果可能不适用于女性或其他人群。

编辑是不可逆的。如果出现问题，一颗药丸可以停止服用；但肝脏中断裂的基因将保持断裂。这正是该方法的核心意义所在，也是其核心风险，这就是为什么美国监管机构建议在基因编辑后进行15年的随访。“安全性始终是像这样的早期阶段研究中的一个主要问题，”宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）的基因编辑心脏病专家基兰·穆苏努鲁（Kiran Musunuru）在首批结果公布时告诉TCTMD。

一些安全信号在早期就已经出现。一名参与者出现了过敏反应，但次日就解决了。三人出现了2级输液反应。一名原本肝酶就偏高的人，出现了短暂的进一步升高，随后恢复正常。一名五十多岁、患有家族性高胆固醇血症且有长期心脏手术史的男性，在接受最低剂量179天后突然死亡；调查人员并未将死亡归因于该疗法。在延长的随访中，没有出现新的与治疗相关的事件。

代谢上的权衡也同样存在。在最初的读数中，通常被称为好胆固醇的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）在最高剂量下下降了约24%，这是关闭ANGPTL3的一个已知效应。此外，较低的血脂只是一个替代指标。该试验并未衡量心脏病发作或中风——这些才是最终重要的结果，而任何这种规模的研究都无法做到这一点。

关于CRISPR胆固醇治疗的常见问题

是否存在一次性治疗高胆固醇的方法？

目前还没有获批的。CTX310是一种实验性的CRISPR-Cas9疗法，通过单次注射给药，在其首次试验中，最高剂量组在一年后将LDL胆固醇保持了53%的降幅。它仍处于早期临床测试阶段。

针对胆固醇的CRISPR基因编辑是永久性的吗？

其设计初衷就是永久性的。编辑会禁用肝细胞中的ANGPTL3基因，且这一改变不可逆转。其效果在几十年内能持续多久仍是未知数，这就是为什么患者将被监测15年。

CTX310会取代他汀类药物吗？

目前还不行。大多数试验参与者继续服用他汀类药物、依折麦布或PCSK9抑制剂，而编辑在这些药物之上进一步降低了他们的胆固醇水平。它是否有一天能取代日常治疗尚未经过测试。

ANGPTL3基因有什么作用？

它制造一种蛋白，会减缓清除血液中甘油三酯和胆固醇的酶。天生拥有非工作副本的人自然拥有较低的血脂和较低的冠状动脉疾病风险。

下一步是什么

一年期的结果发表在《新英格兰医学杂志》上，并于2026年8月28日在欧洲心脏病学会大会上公布，克利夫兰诊所于9月27日公开了这些结果。这些结果是对同一试验首批结果的延伸，首批结果于2025年11月在美国心脏协会科学年会上报告，当时在最初几周内LDL下降了近50%，甘油三酯下降了约55%。

CRISPR Therapeutics已进入一项1b期试验，使用相当于效果最好的0.8毫克/公斤的固定剂量，试验地点在美国及其他地区。该公司表示，将在2026年下半年报告该试验中严重高甘油三酯血症组的数据。更大的问题——一次编辑能否在一生中预防心脏病发作——将需要涉及数千人的试验和多年时间才能回答。

参考文献：Laffin 等人，”Durability of CRISPR-Cas9 Gene Editing Targeting ANGPTL3 with CTX310″，《新英格兰医学杂志》，2026年。DOI：10.1056/NEJMc2609825

标签: Cleveland Clinic, CRISPR, CRISPR Therapeutics, CTX310, 低密度脂蛋白胆固醇, 基因编辑