CAR-T细胞消除了3名穷尽所有治疗方案患者的类风湿关节炎

类风湿关节炎曾让柏林夏里特医院的六名患者尝试过的每一种治疗都宣告失败——十年间，他们用过了四到八种生物制剂和靶向药物，没有一种足够有效。随后，每人接受了一次经过工程改造的细胞输注，这些细胞专门追猎驱动他们疾病的免疫细胞。其中三人此后无需任何治疗。

该疗法名为mivocabtagene autoleucel（miv-cel），是一种靶向CD19的CAR-T细胞产品，最初为血液癌症开发。在类风湿关节炎中，驱动疾病的记忆B细胞——那些将人体自身组织误认为外来物并持续引发炎症的免疫细胞——携带相同的CD19表面标志物，而该疗法正是为此设计。这些细胞找到了它们。

所有六名患者的疾病活动度均显著下降。三人实现了持续缓解，且无需任何类风湿关节炎药物，最长已达12个月。第四名患者最初有所改善，但随后疾病复发。自身抗体——指示免疫系统攻击自身的分子——在全体患者中下降了超过90%。

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该疗法的实际作用机制

类风湿关节炎由长期存活的记忆B细胞驱动，这些细胞多年来在关节组织、骨髓和淋巴结中累积。它们记住了那个错误的信号——告诉它们攻击人体的软骨和关节内衬——并不断重复该信号。现有治疗方法——从甲氨蝶呤到阻断炎症信号的生物制剂——都只是压制这一错误的后果。没有一种能抹去记忆。

CD19是一种表面蛋白，存在于大多数发育阶段的B细胞上。它相当于一个姓名标签，标记这些B细胞（无论它们是健康的还是驱动疾病的）以供CAR-T细胞摧毁。输注后，血液和组织中的B细胞几乎被完全清除。

接下来发生的事情使这项试验与众不同。B细胞系统并未持续处于耗竭状态，而是从携带原始疾病信号记录的幼稚前体细胞重新填充。当夏里特团队测量返回的细胞时，它们主要是幼稚细胞。类风湿关节炎特征性的自身抗体——抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）——在大多数患者中已无法检测到。而来自既往水痘和破伤风疫苗接种的保护性抗体仍然存在，表明提供基础免疫力的长寿命浆细胞得以幸免。

试验设计

这项名为COMPARE的1期试验纳入了六名患者——三名女性、三名男性，年龄31至69岁——均为ACPA阳性类风湿关节炎，且每人此前已尝试过四到八种靶向或生物疗法但均告失败。所有改善病情抗风湿药物在治疗前均已停用。每位患者先接受一个疗程的淋巴细胞清除化疗，以清除现有免疫细胞群体，随后输注一次miv-cel。

随访时间为36至52周。由夏里特医院风湿病与临床免疫科的大卫·西蒙教授（David Simon）和格哈德·克伦克教授（Gerhard Krönke）领导的研究团队，与德国风湿病研究中心（DRFZ）合作开展。

“所有六名患者的疾病活动度均显著下降，”克伦克教授报告说，“三名患者处于持续缓解状态，无需任何药物。”

副作用有限。每名参与者均出现了细胞因子释放综合征——这是CAR-T输注后预期的暂时性炎症反应——但所有六例均为轻度至中度。“我们仅在所有参与者中观察到暂时性的轻度至中度细胞因子释放综合征，”负责安全性评估的玛丽·路易丝·许特-克伦克博士（Marie Luise Hütter-Krönke）说。没有患者出现严重的神经系统并发症。感染罕见。

与现有疗法的对比

CAR-T细胞疗法自2017年首个产品获得FDA批准以来，一直用于治疗血液癌症。在这些患者中，细胞因子释放常常是严重的，有时需要重症监护。夏里特试验中较温和的反应反映了一个关键差异：癌症患者通常携带数量巨大的恶性细胞，它们对输注同时产生反应；类风湿关节炎患者携带的疾病驱动B细胞较少，因此免疫系统的反应强度成比例降低。

类风湿关节炎影响全球约1800万人。目前的一线治疗能抑制许多患者的疾病活动度，但大约30%至40%的重度类风湿关节炎患者即使使用多种生物制剂也无法获得充分控制。夏里特试验中的患者已经对现有的B细胞清除疗法（包括利妥昔单抗）无效，并且是专门因其他选项已用尽而被选中的。

在这一人群中，六人中有三人进入持续缓解，是风湿病学领域前所未有的结果。此前没有任何干预措施能在治疗难治性类风湿关节炎中实现无药物缓解。

该试验尚未解决的问题

证据基础只有六名患者。这一样本量对于1期安全性试验是合适的，但并不能确立疗效。三名缓解的患者可能代表异常敏感的个体；而那名在初始反应后复发的患者表明该疗法并非对所有人都有效。

缓解持续时间超过12个月的情况尚不清楚。类风湿关节炎是一种慢性疾病，疾病驱动的记忆B细胞有可能从组织储库（尤其是关节组织）中重新出现，而输注可能并未完全清除它们。

“B细胞系统基本上是从头开始，”许特-克伦克博士指出，“这一‘干净 slate’能否长期保持，取决于新细胞所遇到的疾病环境。”

Miv-cel是一种自体疗法：它由每位患者自身的T细胞制造，这一过程需要数月时间。成本和制备周期使其对全球大多数患者来说遥不可及。与资源密集度较低的选择之间的头对头比较尚未进行。

关于CAR-T疗法与关节炎的常见问题

CAR-T疗法是否已获批用于类风湿关节炎？没有。Mivocabtagene autoleucel尚未获批用于任何自身免疫疾病。COMPARE试验是一项1期研究。监管批准需要更大规模的对照试验来证明疗效和长期安全性。

这与用于癌症的CAR-T疗法有何不同？机制相同：工程改造的T细胞追踪疾病驱动细胞表面的标志物并将其清除。在血液癌症中，这些细胞是恶性的且数量庞大。在类风湿关节炎中，它们是具有破坏性特异性的正常来源记忆B细胞。身体的炎症反应成比例地更温和，这解释了严重副作用发生率较低的原因。

该疗法会摧毁免疫系统吗？不会。携带CD19的B细胞被清除；随后免疫系统从无疾病记忆的幼稚前体细胞重新填充。所有六名患者中，来自既往疫苗接种的保护性抗体得以保留。

这能否用于其他自身免疫疾病？有可能。狼疮、炎症性肌炎和系统性硬化症具有类似的B细胞驱动机制。多个中心正在进行针对这些疾病的临床试验。目前尚无已发表的结果。

COMPARE试验的2期阶段将额外纳入十名患者，并将miv-cel与一种已获批的B细胞靶向药物进行直接比较。预计入组将于2026年底前开始。

三名患者仍然无需用药。现在该领域关注的问题不是CAR-T能否清除治疗难治性关节炎，而是这一重置能持续多久。

参考文献：Albach FN 等，“CD19 CAR T细胞疗法治疗难治性血清阳性类风湿关节炎：一项1期试验”，《自然·医学》，2026年。DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3

标签: autoimmune disease, clinical trial, rheumatoid arthritis, CAR T cell therapy, cell therapy, Charité

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