大脑是两个器官，而非一个：这一分化追溯至6亿年前

几代生物学家一直认为，大脑的每个细胞都源自同一个祖先细胞——一个祖细胞分化出大脑的各个区域。事实证明，这一假设并不成立。

斯坦福医学院的研究人员发现，大脑的前部和后部来自完全不同的细胞谱系；在彼此发生任何交流之前，它们各自的发育命运就已确定。一群细胞注定形成前脑和中脑，另一群则被限定发育为后脑。两者之间隔着一道分子边界，在发育过程中没有任何细胞能越过这道边界。它们不是同一棵树上分出的两根枝条，而是进化在同一个颅腔内并排栽下的两棵不同的树。

这项发现的意义不仅关乎基础生物学，也直接延伸到了临床领域。肌萎缩侧索硬化症（ALS）和脊髓性肌萎缩症都会特异性地破坏后脑中的神经元。由于科学家一直不知道如何在体外培养这些神经元，后脑此前几乎无法在实验室中开展研究。如今，这道障碍终于被打破。

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两位从未相遇的旅人

成人大脑主要分为三个区域：负责思考、语言和意识的前脑；负责传递信号的中脑；以及后脑（脑干）。后脑负责维持生命所必需、无需我们主动控制的功能，比如心跳、呼吸，以及帮助我们吞咽的肌肉。按照传统观点，大脑的结构层级很简单：一个最初的祖细胞发育出所有这些区域。

斯坦福团队检查小鼠胚胎在原肠胚形成期的情况时，发现了足以推翻这一模型的证据。原肠胚形成是身体开始组织成形的最早阶段。此时，已经出现了两群不同的祖细胞，各自表达不同的基因。其中一群由名为 Otx2 的基因标记，只会发育为前脑和中脑；另一群由 Gbx2 标记，命运则已锁定为后脑。这两类细胞从未彼此重叠，也不会互换发育角色，更不会产生对方类型的细胞。

证据不仅来自对细胞迁移去向的追踪，也来自对不同细胞类型内部 DNA 物理缠绕方式的检查。染色质——决定细胞能够激活哪些基因的 DNA 包装结构——从祖细胞出现之初就存在根本差异。每个细胞携带的并非只是一条指向不同方向的发育指令，其结构本身也让它无法走向其他命运。

研究共同第一作者、研究生雷扬·乔凯（Rayyan Jokhai）说：“以往尝试制造后脑神经元，很可能是想把前脑和中脑祖细胞诱导成后脑细胞；我们的研究表明，这是行不通的。”困扰实验室几十年的难题，答案原来从发育一开始就已存在：研究人员一直在试图从错误的起始细胞培育后脑神经元。

6亿年的证据

这一发现并非小鼠胚胎特有的现象。斯坦福团队回溯了5.5亿年的进化史，在他们考察的各种生物中都发现了相同的双起源模式：鸡、斑马鱼，以及橡果虫——一种生活在海底、与脊椎动物拥有遥远共同祖先的微小生物。水母与我们的进化支系大约在6亿至7亿年前分道扬镳，但它们体内已经有两个彼此分离、位于身体两端的神经系统。

由此得出的结论越来越难以回避：进化并不是从一个原始大脑分出两支，分别创造出后脑和前脑；而是把两个原本独立演化的神经系统带到一起，并逐渐安置在同一个生物体内。

这项研究的资深作者、斯坦福医学院发育生物学副教授凯尔·洛（Kyle Loh）说：“我们的研究表明，进化把两个已有的神经系统在空间上推到了一起。把大脑作为一个器官来构建，可能效率更高，但我们依靠这种古老的方式，把大脑形成两个彼此独立的部分。”

乔凯补充说：“我们的发现让我很惊讶，因为‘大脑’这个词让人觉得它是一个连续的器官，很可能只有一个起源。但即使在5亿年前，这些彼此分离的神经系统就已存在，如今它们几乎像一个整体那样运作。”

这项发现带来的可能性

对于患有肌萎缩侧索硬化症或脊髓性肌萎缩症的人来说，这项发现带来的实际变化已经显现。在这两种疾病中，控制吞咽和呼吸的后脑神经元会逐渐停止工作。患者会失去安全吞咽的能力，误吸食物或液体后患肺炎的风险随之上升，最终还会丧失自主呼吸的能力。脊髓性肌萎缩症是导致一岁以下儿童死亡的首要遗传病因；肌萎缩侧索硬化症最常见的确诊年龄则在40至70岁之间。

科学家早已知道，这两种疾病都会攻击后脑。要在培养皿中研究它们，就必须先培养后脑神经元，但这几乎做不到——研究人员一直在尝试从错误的起始细胞培育这些神经元。斯坦福团队如今找到了正确的祖细胞类型，首次成功将人类多能干细胞诱导为具有功能的后脑运动神经元。这些实验室培育的细胞能够产生动作电位，并表达后脑特定节段中的蛋白质；这些节段负责控制面部、舌头和喉咙。

此外还有一层不那么显而易见的关联：后脑包含调节饥饿感的神经环路，而司美格鲁肽正是 Ozempic 和 Wegovy 中的活性成分，药物也正是在这一处发挥作用。在实验室中培养并研究这些神经元，未来或许能从细胞层面解释这类药物如何抑制食欲。

仍待解答的问题

大脑在发育过程中的分化已经得到证实。尚未厘清的是其进化机制：两个独立演化的神经系统究竟如何、又是在何时相互接触并整合，最终形成我们称为大脑的器官？这段历史跨越数亿年，目前仍在逐步重建之中。

这项研究考察了三个大脑区域：前脑、中脑和后脑。团队接下来的研究目标，是探究脊髓的发育起源。

这项研究也有一些局限。主要实验是在小鼠胚胎中完成的；团队虽使用人类多能干细胞验证了后脑相关发现，却没有直接观察人类自身的原肠胚形成过程。研究也没有精确确定 Otx2 和 Gbx2 两群细胞最初分化的时间。在培养皿中培育后脑神经元是一种研究平台，并非治疗方法；要将其应用于临床，还需要多年后续研究。

乔凯说：“现在我们有了一个模型，可以更好地理解这些疾病，并着手探索针对它们的再生疗法。”

关于大脑双重起源的常见问题

这是否意味着你有两个彼此独立的大脑？

并不是说两个独立的意识共处于你的颅腔内。但从发育角度看，后脑（脑干）与前脑／中脑确实来自完全不同的祖细胞谱系，从胚胎发育最初阶段起就彼此有别。成年后，它们作为一个器官共同运作；但这个器官是由两个古老系统拼合而成的，进化逐渐将它们带到了一起。

后脑究竟负责什么？

后脑，也就是脑干，控制维持生命所需的自动功能，包括呼吸、心跳、睡眠调节、饥饿信号，以及帮助我们吞咽和说话的面部、舌头和喉咙肌肉。前脑则负责更高级的功能：语言、推理、记忆和意识。

为什么直到现在才发现？

此前从未有人在发育最早阶段——原肠胚形成期——直接检验过单一祖细胞模型。过去的实验室研究没有先区分不同类型的祖细胞，就尝试培育脑干神经元，结果发现这种方法并不可靠。斯坦福的研究则通过观察大脑任何部分尚未形成可辨认形态之前的阶段，回答了这个问题。

这会如何影响肌萎缩侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症研究？

这两种疾病都会破坏控制呼吸和吞咽的后脑神经元。此前，科学家无法在培养皿中稳定培育这些细胞。缺少细胞模型，几乎就无法从分子层面研究这两种疾病。斯坦福团队如今首次培育出了具有功能的人类后脑神经元，为针对肌萎缩侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症建立疾病模型、筛选药物打开了大门。

这项研究于9月18日发表在《Nature Neuroscience》上。团队接下来的研究目标，是探究脊髓的发育起源。

一个关乎实际的问题，如今有了双向探索的可能：如果终于能在培养皿中研究后脑的致病机制，那么，从错误的起点出发，还有哪些关于大脑双器官结构的奥秘一直被我们忽略？

参考文献：Dundes and Jokhai 等，《Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain》，Nature Neuroscience，2026。

标签: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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