大脑与免疫系统隔绝——但颅骨骨髓另有打算

你的颅骨内藏着一个免疫器官，任何解剖学教科书都未曾记载。

它栖身于颅骨的海绵状骨髓中，内部结构类似淋巴结，专门训练抗体生成细胞识别来自大脑的威胁——在全身免疫系统还浑然不觉时，它已抢先启动反击。在患有脑癌的小鼠身上，破坏这些隐秘中枢会加速肿瘤生长；而通过头皮直接施加凝胶增强其功能，则能改善生存率。

这一发现来自圣路易斯华盛顿大学医学院乔纳森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）实验室，它与教科书中关于免疫系统与大脑关系的经典论述形成了尖锐对立。二十世纪大部分时间里，主流观点认为大脑具有免疫豁免权——血脑屏障将其封闭，几乎不存在淋巴引流，免疫监视也微乎其微。过去十年间，这幅图景被一点一点地修正。而这一次，是最具颠覆性的更新。

“颅骨骨髓中隐藏着我们之前未能识别的大脑特异性免疫反应中枢。”基普尼斯说。

中枢的形成与位置

颅骨并非只是包裹大脑的钙质外壳。它拥有微小的物理通道——连接骨髓与硬脑膜（包裹大脑的最外层脑膜）。免疫细胞和蛋白质可以经由这些通道穿行，大脑代谢废物也能由此排出。基普尼斯团队此前已绘制了部分通道图谱。

本研究第一作者朴章铉（Jang Hyun Park）发现，颅骨骨髓中存在类似淋巴结的结构：T滤泡辅助细胞与B细胞聚集在一起。这两类细胞协同完成一项特定任务——生成针对大脑的抗体。T滤泡辅助细胞指导B细胞识别来自脑组织的特定威胁。其结果形成了一个紧邻大脑的局部免疫训练中心，能够针对颅骨“近邻”的状态生成精准调节的抗体应答。

健康骨髓中从未描述过此类结构。第一作者朴章铉指出，这些结构完全出乎意料——标准解剖学从未提及它们的存在。

胶质母细胞瘤实验的启示

为验证这些中枢是否真正发挥作用，研究团队将目光投向胶质母细胞瘤——一种最具侵袭性的原发性脑肿瘤。他们利用小鼠模型，用药物系统性地破坏颅骨免疫中枢。当中枢功能受损时，肿瘤生长加快，生存期缩短。

下一步是探讨治疗意义：如果这些中枢真实存在并保护大脑，能否强化它们？团队研制出一种含有三种免疫增强蛋白的凝胶混合物，将其直接施用于头皮下方，与颅骨物理接触。这种方式针对的是局部骨髓中枢，而非全身治疗。接受凝胶治疗的小鼠肿瘤排斥反应更强，生存期也长于对照组。

关键的是，人类颅骨骨髓中也发现了类似的免疫细胞——这不限于小鼠。虽然这还不能证实人类中枢的功能完全相同，但至少证实了这种结构架构是存在的。

超越癌症的深远意义

这一发现的影响远不止于胶质母细胞瘤。阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症以及长新冠（long COVID）都涉及大脑中的免疫成分。如果颅骨骨髓确实承担着大脑常驻免疫哨站的角色——通过基普尼斯团队正在绘制的通道取样脑蛋白——那么它可能成为所有伴有炎症成分的神经系统疾病的潜在治疗靶点。

更具体地说，头皮凝胶疗法代表了一种神经学领域长期难以实现的方式：在不跨越血脑屏障的前提下，将免疫干预手段递送至大脑附近。血脑屏障的存在本是为了保护大脑免受循环分子侵害；但这也挡住了绝大多数药物。颅骨通路恰恰绕过了这一难题。

尚未解答的问题

这里展示的几乎全部证据都来自小鼠实验，而从鼠类脑生物学到人类脑生物学的转化，是这个领域始终面临的挑战。颅骨通道已在人类身上得到确认；免疫中枢结构也在人类骨髓样本中被发现；但完整的功能角色——它们是否以小鼠实验中那样的紧迫性对抗人类肿瘤——尚未得到检验。

凝胶疗法仍处于临床前阶段，尚无人体试验。实验中使用的蛋白混合物尚未被证明对人体安全或有效；而且，当大脑已有炎性疾病（而非癌症）时，强化颅骨中枢会产生什么后果，目前完全未知。

关于时间优势的说法也值得推敲：颅骨中枢的应答速度快于远处淋巴结这一结论，是在胶质母细胞瘤模型中测得的。在其他脑部疾病中是否同样存在这种速度优势，尚待验证。

关于颅骨骨髓与大脑免疫的常见问题

什么是血脑屏障？它为何对治疗至关重要？血脑屏障是由脑部血管内壁紧密排列的细胞构成的一层屏障。它能阻挡血液中绝大多数物质进入脑组织——保护大脑免受病原体和毒素侵害，但也导致大多数药物无法通过。而颅骨通道-骨髓通路恰好绕过了这一屏障，这也是其在治疗学上的重要意义所在。

颅骨骨髓与身体其他部位的骨髓有何不同？普通骨髓——如股骨、骨盆、胸骨中的骨髓——负责生成血细胞并执行全身性免疫功能。而这项研究发现，颅骨骨髓拥有额外的特化结构，通过骨骼中的物理通道与大脑直接相连，使其具备其他部位骨髓所没有的大脑特异性免疫功能。

这会改变阿尔茨海默病的治疗方式吗？理论上可能，但目前仍是假设。如果颅骨骨髓确实在监测大脑的蛋白质特征——而阿尔茨海默病恰恰是一种异常蛋白蓄积疾病——那么这些免疫中枢可能成为治疗性抗体的一个突破口，其递送效率是静脉输注疗法无法比拟的。目前尚无临床试验对此进行验证。

这与基普尼斯实验室此前的发现有何关联？华盛顿大学研究团队之前已发现硬脑膜中存在淋巴管——推翻了大脑没有淋巴引流的观点。随后他们又描述了颅骨中的物理通道，免疫细胞可通过这些通道在骨髓与硬脑膜之间穿行。而当前这项研究增添了第三层认知：骨髓本身就是一个活跃的免疫训练中心，其中的结构此前被完全忽略了。

研究团队的下一个优先目标是：测试头皮凝胶疗法能否推进到人体安全性试验阶段；同时描述颅骨免疫中枢在年龄相关神经系统疾病中的变化——那些很可能带来最大治疗收益的疾病。

参考文献：Park, J.H. 等，《Functional lymphoid structures within the skull bone marrow and their role in central nervous system immunosurveillance and immune responses to brain disease》，《自然》，2026。DOI：10.1038/s41586-026-10951-4

标签: neuroscience, blood-brain barrier, brain immunity, glioblastoma, Jonathan Kipnis, skull bone marrow