胎儿四分之一的神经元DNA严重异常，大多数在出生前后被大脑清除

在婴儿出生前，发育中的大脑皮层约有四分之一的神经元携带严重混乱的基因组，多个染色体的大段区域被重复或缺失。到婴儿期，这些细胞大多消失了。

这是波士顿儿童医院和哈佛医学院的一个团队通过逐个读取胎儿、儿童和成人单个神经元DNA得出的核心发现。它揭示了大脑在出生前后对其自身细胞进行的一种基因质量检查，并提出了一个可能性：当这种检查失效时，可能促成自闭症、癫痫和其他神经发育疾病。

这些数字甚至让研究人员自己都感到惊讶。在出生前采集的脑样本中，平均25.9%的皮层神经元（其中一个胎儿高达46%）携带研究人员所称的“广泛拷贝数变异”，跨越多条染色体的DNA片段增益或缺失。在出生后采集的脑样本中，这一比例降至约6.2%，下降了四倍多。

“我们完全没有预料到这些变异在早期发育中如此普遍，”波士顿儿童医院的神经学家和遗传学家、该论文的共同资深作者Christopher Walsh说。这一结果如此令人惊讶，以至于团队花了数年时间验证其真实性，然后才发表。

拷贝数变异正如其名。大多数基因有两个拷贝，分别来自父母。携带变异的细胞中，一段DNA只有一个拷贝或三个拷贝，而不是两个，这会改变这些基因产生的蛋白质数量。神经元对这种剂量变化特别敏感，而遗传性拷贝数变异是已知的自闭症、精神分裂症、癫痫和智力残疾的病因。

如何读取单个神经元的基因组

该研究使用了来自组织库（主要是NIH NeuroBioBank）的死后脑组织。产前样本来自孕14至25周的胎儿。产后样本涵盖从婴儿到90岁及以上的人群。为了确保只观察成熟神经元，研究人员切除了皮层板，神经元停止分裂后定居的层，并确认他们分离的细胞中98%是神经元。

从单个细胞测序整个基因组成本高昂，因此团队设计了一种更便宜的方法，以极低深度读取每个神经元的DNA，大致相当于基因组的低分辨率照片。这足以发现大的重复和缺失，但无法检测小突变。他们用这种方法分析了来自16人的1526个神经元，只保留了1248个通过了严格质量过滤的基因组，这些过滤旨在防止濒死或退化细胞被误认为突变细胞。

随后，他们用第二种独立方法重复了这项工作，该方法以大约十倍深度读取DNA，分析了来自12人的831个神经元。结果相同：出生前33.1%的神经元携带广泛变异，出生后为7.2%，下降了4.6倍。

第三项证据来自显微镜。在胎儿脑切片中，皮层板中约6%的细胞核旁边有微核，染色体片段错位形成的小囊，这是细胞分裂错误的典型标志。这些微核中的遗传物质随着年龄增长而消失，时间线与混乱神经元相同。

为什么有缺陷的神经元会消失

发育中的大脑会过度产生神经元，然后通过程序性细胞死亡杀死其中很大一部分。对人类皮层的估计显示，发育过程中有20%至50%的神经元丢失，最大一波（约30%）发生在出生前后。生物学家早就知道这一点，但不知道特定细胞为何被选中。

新数据提供了一个答案。团队分析了44861个单个脑细胞的基因活性，发现携带许多拷贝数变异的神经元中，构建和维持突触（神经元之间的连接）的基因活性异常低。这些细胞的一个子集还显示出细胞死亡程序的高活性。年轻的神经元竞争接入回路，而那些未能形成连接的通常会死亡。

“这种对突触的竞争已被描述多年，但缺乏基因组层面的理解，”Walsh说。“我们没有意识到这种生存斗争、这种达尔文式的竞争，正是大脑的自然质量控制机制。”

存活的神经元携带一个明显的特征。在来自年长大脑的神经元中，含有自闭症相关基因和突触接收侧基因的基因组区域很少被破坏，这表明带有这些区域损伤的细胞已被清除。“这表明存活的神经元可能是那些在发育过程中保持了最完整基因组的神经元，”未参与该研究的伦敦大学学院神经学家Christos Proukakis对《自然》新闻团队说。

这与已知信息相比如何

发育早期的基因混乱并不新鲜。高达73%的早期人类胚胎含有携带大染色体错误的细胞，而高达30%的神经元前体细胞也显示出类似损伤。Walsh指出，生育诊所经常看到充满异常细胞的胚胎，却仍能长成健康的孩子。尚不清楚的是，这种混乱是否会延续到成熟神经元中，而此前对成年大脑的研究给出了矛盾答案。

这项研究表明，两种观点都部分正确。受损神经元在出生前很常见，出生后变得罕见。一旦围产期清除结束，比例保持相当稳定：两岁以下婴儿中约7.1%的神经元携带广泛变异，60岁以上人群中约4.8%。携带较小变异的神经元以较慢速度持续被清除。通过将他们的数据与六项早期研究合并，作者估计，这种缓慢的流失在60年内清除了约13%的神经元，接近通过计数衰老大脑细胞所测得的约10%的神经元数量下降。

损伤似乎在神经元诞生之前就已开始。DNA断裂点聚集在细胞分裂早期复制的区域，这是前体细胞分裂时出现错误的预期模式，而非成熟神经元（它们不再分裂）。

研究未解决的问题

在这项研究中，没有人亲眼目睹一个神经元死亡。每个大脑只在死后被采样一次，因此清除是通过比较不同年龄个体中受损神经元的比例推断出来的。供体数量很少：主要分析中包括9个产前大脑和7个产后大脑。没有来自孕晚期的样本，因此清除的确切时间（出生前还是出生后）仍未知。

机制仍然只是相关性。受损神经元显示出弱的突触基因活性和强的细胞死亡信号，但该研究并未证明连接不良是触发其清除的原因。与自闭症的联系也只是一个假设：该团队尚未将自闭症或癫痫患者的大脑与正常人的大脑进行比较。

一些受损神经元在健康大脑中也能存活到老年。研究人员不知道这种残留的遗传多样性是无害的副产品，还是具有某种用途。

关于脑细胞和DNA错误的常见问题

大脑在出生前后会丢失神经元吗？

是的。发育中的人类皮层产生的神经元多于保留的，并通过程序性细胞死亡清除估计20%至50%的神经元，其中一大波发生在出生前后。这项研究表明，基因组严重受损的神经元是最先被清除的之一。

同一个大脑中的所有神经元是否具有相同的DNA？

不。每个人都是一个遗传镶嵌体。在这项研究中，约64%的产前神经元和约22.5%的六岁及以上人群的神经元至少携带一个拷贝数变异（一段重复或缺失的DNA）。

这一发现与自闭症有关吗？

可能有关，但尚未证实。存活的神经元很少在自闭症相关基因中带有损伤，这暗示清除过程保护了这些基因。该过程在自闭症患者中是否不同尚未被测试。

这会影响成年大脑吗？

携带较小DNA错误的神经元持续缓慢被清除，贯穿一生。研究人员现在正在探究同一过程是否在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中发挥作用。

下一步是什么

该研究于2026年10月28日发表在《自然》杂志上，为开放获取。波士顿儿童医院和哈佛大学的团队现在正在研究，在自闭症和其他神经发育障碍患者的大脑中，有缺陷神经元的清除是否有所不同，以及同一机制是否导致阿尔茨海默病中的神经元丢失。“我们认为许多不同的疾病可能在这一过程中表现出异常，”Walsh说。“它打开了一个全新的思考宇宙。”

参考文献：Shao et al., “Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons,” Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-11190-3

标签: 神经科学, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, 大脑发育, 神经元, 自闭症